耐藥的革蘭氏陽(yáng)性及陰性菌日益成為免疫受損患者重要的感染病原菌類型，其包括多重耐藥菌（MDR）、泛耐藥的鮑曼不動(dòng)桿菌及銅綠假單胞菌、耐碳青霉烯類腸桿菌科細(xì)菌。

對(duì)于MDR，不適當(dāng)?shù)膽?yīng)用抗菌藥物可能帶來(lái)嚴(yán)重后果，這種威脅在過(guò)去的幾十年時(shí)間里已有詳細(xì)的記載。

耐藥菌的存在使得重癥患者的抗感染治療變得更為復(fù)雜，并且對(duì)患者的死亡有重要影響，不恰當(dāng)?shù)目咕委熌軌蛴绊懟颊叩募膊∵^(guò)程，死亡及總體治療花費(fèi)。

目前對(duì)于血液系統(tǒng)疾病患者M(jìn)DR感染預(yù)防與控制的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)較少。

盡管至今仍沒(méi)有一項(xiàng)針對(duì)MDR感染預(yù)防及控制措施指南，但是制定一項(xiàng)MDR感染控制、診斷及最佳的抗感染藥物選擇的抗感染管理方案是一個(gè)重要的策略，以確保患者具有更好的預(yù)后。

來(lái)自德國(guó)柏林醫(yī)科大學(xué)Ruhnke教授對(duì)血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者多重耐藥菌（MDR）感染的抗感染治療進(jìn)行了綜述，并發(fā)表在最新一期的Lancet Oncology雜志上。

血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者面臨的感染問(wèn)題

血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者，尤其是急性白血病或造血干細(xì)胞移植患者，被認(rèn)為是免疫系統(tǒng)嚴(yán)重受損的一類患者，尤其在較長(zhǎng)的治療相關(guān)的粒細(xì)胞減少期內(nèi)。異基因及自體干細(xì)胞移植后，感染是移植后重要的疾病進(jìn)展及死亡原因之一。

盡管在過(guò)去的20多年時(shí)間里，異基因干細(xì)胞移植后感染相關(guān)死亡率已經(jīng)有所減低，但其仍是一項(xiàng)臨床難題，尤其在合并MDR及其它難以治療的病原體（如真菌）感染時(shí)。

血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者，包括異基因干細(xì)胞移植患者，感染的危險(xiǎn)因素可分為內(nèi)源性及外源性兩類，前者如患者本身因素，后者包括清髓性治療、全身照射、用于嚴(yán)重及難以控制性移植物抗宿主病的大劑量激素、以及環(huán)境因素等。

另外，血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者化療后嚴(yán)重、長(zhǎng)期的粒細(xì)胞減少使得其容易出現(xiàn)嚴(yán)重感染，包括MDR相關(guān)的感染。

血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者治療期間感染的預(yù)防方法有多種，包括糾正粒細(xì)胞減少、預(yù)防性及搶先性應(yīng)用抗菌藥物、感染及預(yù)防控制措施。

感染控制措施包括手衛(wèi)生、使用隔離設(shè)備（手套、隔離衣及面具等）、提供少菌或無(wú)菌食物、將患者置于通風(fēng)凈化的房間進(jìn)行單間隔離，這些措施的目的是減少患者從周圍環(huán)境中獲得真菌感染的危險(xiǎn)性。

多數(shù)血液科病房已強(qiáng)制性要求執(zhí)行這些部分或全部的措施，但這些措施對(duì)MDR感染的預(yù)防及控制效果尚無(wú)系統(tǒng)性的研究。

腫瘤患者感染的流行病學(xué)

多數(shù)腫瘤中心血流感染主要由革蘭氏陽(yáng)性菌（60%）、革蘭氏陰性菌（25%）及真菌（10%）感染所致。

兩項(xiàng)歐洲針對(duì)2142例粒細(xì)胞減少癥伴發(fā)熱患者的菌血癥進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，革蘭氏陽(yáng)性菌血癥的占57%，革蘭氏陰性菌血癥占34%，混合型菌血癥占10%。

革蘭氏陽(yáng)性菌血癥、革蘭氏陰性菌血癥及混合型菌血癥患者的死亡率分別為5%、18%及13%，菌血癥患者的死亡率較非菌血癥患者明顯增加（13% vs 3%）。

出現(xiàn)革蘭氏陰性MDR細(xì)菌感染的高危因素有：近3個(gè)月入住重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）、應(yīng)用抗菌藥物及應(yīng)用導(dǎo)尿管等。由于既往腫瘤患者及粒細(xì)胞減少患者均預(yù)防性應(yīng)用沙星類藥物，喹諾酮類藥物耐藥率已明顯增加。

多個(gè)國(guó)家的腫瘤治療中心報(bào)告顯示，革蘭氏陽(yáng)性MDR逐漸成為粒細(xì)胞減少患者嚴(yán)重感染的重要致病菌，使得革蘭氏陽(yáng)性菌有一定的流行病學(xué)優(yōu)勢(shì)，并且常與預(yù)防性應(yīng)用抗生素有關(guān)。

血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者，尤其急性白血病及造血干細(xì)胞移植患者的院內(nèi)感染并未像ICU患者那樣得到廣泛的研究。血液科病房?jī)?nèi)，有關(guān)抗生素敏感及耐藥細(xì)菌菌暴發(fā)流行的報(bào)道已逐日增多。

對(duì)粒細(xì)胞減少患者的經(jīng)驗(yàn)型及目標(biāo)性治療指南已經(jīng)在第四屆歐洲白血病感染會(huì)議（ECIL-4）上公布。

MDR的出現(xiàn)

最令全球臨床醫(yī)生關(guān)心的MDR包括屎腸球菌、金黃色葡萄球菌、肺炎克雷伯桿菌、鮑曼不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌及腸桿菌科細(xì)菌等病原菌（ESKAPE）。

歐洲抗菌素耐藥性監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)顯示，革蘭氏陰性MDR（如大腸埃希菌、肺炎克雷伯桿菌及鮑曼不動(dòng)桿菌等）在歐洲，尤其是歐洲南部發(fā)病率較高，17個(gè)國(guó)家中有14個(gè)國(guó)家的數(shù)據(jù)顯示，分離出的對(duì)三代頭孢菌素耐藥的細(xì)菌85-100%為產(chǎn)超廣譜內(nèi)酰胺酶（ESBL）細(xì)菌。

然而革蘭氏陽(yáng)性MDR（如肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌、屎腸球菌、糞腸球菌等）在多數(shù)國(guó)家保持穩(wěn)定甚至有所下降。由于可能存在的混合型感染，以及各個(gè)國(guó)家抗生素的治療選擇差異較大，故很難做出最后的結(jié)論。另外歐洲北部較南部MDR的發(fā)病率低。

美國(guó)疾病預(yù)防與控制中心（CDC）公布了一項(xiàng)綜合性報(bào)告，以提高公眾對(duì)抗生素耐藥可能帶來(lái)的威脅及預(yù)防措施的知曉度。

報(bào)告強(qiáng)調(diào)增強(qiáng)公共衛(wèi)生策略的的重要性，其包括感染預(yù)防、保護(hù)食物供應(yīng)、抗感染管理、減少醫(yī)療工作者對(duì)患者檢查時(shí)人與人的相互傳播、抗感染治療，以及對(duì)醫(yī)療工作者及患者進(jìn)行教育。

腫瘤患者感染控制措施

歐洲臨床微生物學(xué)和傳染病學(xué)會(huì) (ESCMID）已經(jīng)公布了減少住院病人革蘭氏陰性MDR傳播的感染控制措施管理指南。

其包括多種預(yù)防及控制革蘭氏陰性MDR傳播的措施，分為五類：手衛(wèi)生措施、通過(guò)培養(yǎng)對(duì)患者進(jìn)行積極篩查、接觸隔離預(yù)防、保持環(huán)境清潔及抗感染管理等，這些措施同樣適用于革蘭氏陽(yáng)性MDR。

已有系統(tǒng)性綜述分析了對(duì)于具有高感染風(fēng)險(xiǎn)的腫瘤病人及移植后患者，有效的感染預(yù)防及控制措施的必要性。研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)空氣質(zhì)量控制及預(yù)防性應(yīng)用抗生素等保護(hù)性隔離措施，患者30天的總死亡率明顯下降。

這些綜合性措施降低了菌血癥，以及革蘭氏陽(yáng)性菌、革蘭氏陰性菌及假絲酵母菌感染的發(fā)生率。

通過(guò)執(zhí)行嚴(yán)格的手衛(wèi)生及環(huán)境衛(wèi)生、患者隔離、去除患者及工作人員表面定植菌等措施，能夠達(dá)到對(duì)MDR預(yù)防及控制的目的。強(qiáng)烈推薦強(qiáng)化清潔程序及物體表面清潔，作為MDR感染的控制措施。

西班牙巴塞羅那出現(xiàn)銅綠假單胞菌暴發(fā)期間，這些措施明顯減少了ICU病房MDR銅綠假單胞菌的發(fā)生率。然而，感染控制程序（包括嚴(yán)格使用碳青霉烯類藥物），并未成功終止感染暴發(fā)。

ESCMID指南推薦在臨床實(shí)踐中執(zhí)行上述的五項(xiàng)關(guān)鍵性感染預(yù)防及控制措施，以減少住院患者革蘭氏陰性MDR的傳播，任何一項(xiàng)感染控制措施本身不太可能對(duì)MDR的傳播具有大的影響，與之對(duì)應(yīng)的是，當(dāng)各種措施聯(lián)合后，則具有明顯的療效。

目前臨床醫(yī)生最為關(guān)注的MDR有耐萬(wàn)古霉素腸球菌（VRE）、耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌（MRSA）、產(chǎn)ESBL的腸桿菌科細(xì)菌、多重耐藥的銅綠假單胞菌及鮑曼不動(dòng)桿菌，我們將進(jìn)行詳述，具體如下：

1. VRE

VRE與血液系統(tǒng)惡性腫瘤及干細(xì)胞移植患者的疾病狀況及死亡密切相關(guān)，移植后VRE菌血癥的發(fā)生率各個(gè)機(jī)構(gòu)差異較大（3.6%-22%），并且具有1%-85%不等的死亡率。

意大利一項(xiàng)為期3年的分析監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)，腸球菌屬細(xì)菌（包括VRE）、鏈球菌屬、假單胞菌屬占感染總數(shù)的44.4%，并且預(yù)后欠佳，VRE的感染率穩(wěn)定在30%左右。

VRE被認(rèn)為是干細(xì)胞移植患者移植前菌血癥中一種常見(jiàn)的病原菌，接受干細(xì)胞移植的患者入院時(shí)VRE的定植率超過(guò)40%，其中的30%患者隨后發(fā)展為VRE菌血癥。

有趣的是，出現(xiàn)VRE菌血癥的風(fēng)險(xiǎn)僅受患者入院時(shí)VRE定植菌的影響，而不受因?yàn)槿巳禾卣?、疾病相關(guān)因素及治療相關(guān)因素等影響。

多數(shù)研究顯示抗生素過(guò)量應(yīng)用是導(dǎo)致VRE定植的主要驅(qū)動(dòng)因素。研究顯示，前期應(yīng)用甲硝唑治療與VRE在厭氧菌中占優(yōu)勢(shì)密切相關(guān)，并使出現(xiàn)VRE菌血癥的風(fēng)險(xiǎn)增加九倍。

Taur等研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于接受異基因干細(xì)胞移植的患者，在VRE血流感染之前常有腸道VRE定植，兩者間隔的中位時(shí)間是7天。因此對(duì)患者大便菌群分析，可能用于識(shí)別患者是否易患VRE菌血癥。

一項(xiàng)針對(duì)247接受異基因干細(xì)胞移植患者回顧性研究的多因素分析發(fā)現(xiàn)，移植前VRE定植及T細(xì)胞去除是VRE感染的預(yù)測(cè)因素。

另一項(xiàng)克利夫蘭的隊(duì)列研究顯示，281例接受異基因干細(xì)胞移植的患者，12例（4%）出現(xiàn)VRE菌血癥，其中10例出現(xiàn)在移植后21天以內(nèi)（早期VRE菌血癥）。

盡管應(yīng)用了有效的治療藥物，如利奈唑胺、奎奴普丁及達(dá)福普汀等，移植后VRE菌血癥患者的死亡率仍高達(dá)35-100%。

早期VRE菌血癥是這類患者情況危急、感染風(fēng)險(xiǎn)大重要標(biāo)志，但所有研究均發(fā)現(xiàn)，移植前對(duì)大便進(jìn)行VRE培養(yǎng)檢查均不能明確患者移植后出現(xiàn)VRE血流感染的風(fēng)險(xiǎn)。

德克薩斯州單中心進(jìn)行了一項(xiàng)針對(duì)2115例血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者的大型研究，患者在1年內(nèi)進(jìn)行了VRE的篩查，其中56例（5.9%）白血病患者、32例（4.7%）干細(xì)胞移植后患者及11例（2.2%）淋巴瘤患者的大便VRE陽(yáng)性，其對(duì)出現(xiàn)VRE菌血癥的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值（PPV）為29.3%。

這些數(shù)據(jù)也支持使用大便培養(yǎng)檢查來(lái)篩查患者VRE及其它MDR病原菌的感染情況。

一項(xiàng)澳大利亞的研究顯示，在采用一系列的衛(wèi)生措施后，高?；颊遃RE的定植及菌血癥的發(fā)生率均明顯減低。

這些措施包括：特異性的無(wú)菌物品、標(biāo)準(zhǔn)的清潔及無(wú)菌操作、具有清潔監(jiān)督人員、含有酒精的衛(wèi)生手消毒及無(wú)袖圍裙等。

因此我們認(rèn)為，對(duì)VRE的控制措施應(yīng)包括：手衛(wèi)生措施、工作人員的培訓(xùn)、每周對(duì)定植菌定期監(jiān)督、對(duì)具有VRE定植的患者進(jìn)行隔離、保持環(huán)境清潔以及正確的使用抗生素。由于缺乏有效的抗生素，檢查及殺滅VRE可能不適于VRE感染的控制。

2. MRSA

MRSA是一種導(dǎo)致院內(nèi)感染的常見(jiàn)病原體，其可分為3類，分別為醫(yī)療相關(guān)的MRSA、社區(qū)相關(guān)的MRSA及家畜相關(guān)的MRSA。出現(xiàn)MRSA感染的典型危險(xiǎn)因素有：之間住過(guò)院、高齡、近期手術(shù)及開(kāi)放性皮膚損害。

MRSA主要通過(guò)人接觸傳播，通過(guò)衛(wèi)生人員被污染的手進(jìn)行傳播常被認(rèn)為是感染的主要途徑。當(dāng)手及環(huán)境衛(wèi)生未能進(jìn)行有效監(jiān)管時(shí)，病原體能夠進(jìn)一步傳播。

粒細(xì)胞減少患者出現(xiàn)侵襲性MRSA感染常意味著具有高的死亡率（＞50%），關(guān)于血液系統(tǒng)腫瘤患者M(jìn)RSA感染的發(fā)生率及流行的具體資料目前仍很少。

英國(guó)一項(xiàng)針對(duì)單個(gè)干細(xì)胞移植中心的776例患者進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，5年內(nèi)有41（5%）的患者出現(xiàn)MRSA感染。在一次感染暴發(fā)期間，90%患者出現(xiàn)臨床相關(guān)的感染；50%患者表現(xiàn)為MRSA菌血癥；其中有22例患者因MRSA感染而死亡。

其中的MRSA感染大致可分為3類：移植前即合并有MRSA感染；粒細(xì)胞減少前之前未出現(xiàn)MRSA感染；患者僅在出院后出現(xiàn)MRSA感染。

其中前者容易表現(xiàn)為MRSA菌血癥及皮膚感染；中間組患者常表現(xiàn)為肺部及皮膚感染。在1年內(nèi)使用強(qiáng)有力的滅菌措施后，能夠?qū)⑿掳l(fā)感染的發(fā)生率降至2%。

MRSA的預(yù)防和控制措施主要包括嚴(yán)格的手衛(wèi)生及環(huán)境衛(wèi)生措施、對(duì)患者進(jìn)行隔離、去除患者或工作人員的定植菌等措施。

其中荷蘭實(shí)行了一項(xiàng)最為嚴(yán)格的控制措施—“檢查及殺滅措施”，即所有患者在入院前均積極的篩查定植菌，并接受去定植菌治療。隨機(jī)試驗(yàn)表明，使用細(xì)菌培養(yǎng)及PCR檢測(cè)方法對(duì)患者定植菌進(jìn)行篩查在經(jīng)濟(jì)上是劃算的。

3. 產(chǎn)ESBL腸桿菌科細(xì)菌

肺炎克雷伯菌及大腸埃希菌是產(chǎn)ESBL腸桿菌科細(xì)菌中最主要的細(xì)菌類型，對(duì)血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者的疾病發(fā)展及死亡具有顯著的影響。

對(duì)于血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者，合并產(chǎn)ESBL腸桿菌科細(xì)菌菌血癥的患者，30天全因死亡率較非產(chǎn)ESBL革蘭氏陰性菌菌血癥的患者增加25%。

西班牙一項(xiàng)針對(duì)531例合并有產(chǎn)ESBL腸桿菌科細(xì)菌菌血癥的腫瘤患者進(jìn)行分析，研究發(fā)現(xiàn)，獲得產(chǎn)ESBL大腸埃希菌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素有女性、之前接受抗生素治療等。

對(duì)于粒細(xì)胞減少患者，產(chǎn)ESBL大腸埃希菌感染患者具有高達(dá)37.5%的總死亡率。其重要的傳播途徑有不衛(wèi)生的肉類、寵物及旅行等。

荷蘭一項(xiàng)針對(duì)旅游回國(guó)人群的研究分析發(fā)現(xiàn)，對(duì)旅游人員，包括血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者進(jìn)行積極檢查是非常必要的。

研究發(fā)現(xiàn)，超過(guò)72%從南亞旅游回國(guó)的旅行者具有產(chǎn)ESBL腸桿菌科細(xì)菌的腸道定植，部分人員體內(nèi)細(xì)菌的定植時(shí)間可達(dá)6個(gè)月以上。

VRE的預(yù)防及控制措施對(duì)產(chǎn)ESBL腸桿菌科細(xì)菌是否有效，目前仍不是很明確，但是其應(yīng)包括一系列防止細(xì)菌向其他患者傳播的衛(wèi)生措施。

通過(guò)對(duì)患者的樣本進(jìn)行產(chǎn)ESBL腸桿菌科細(xì)菌培養(yǎng)的篩查措施來(lái)預(yù)防細(xì)菌的傳播，其在世界范圍內(nèi)的血液治療中心并未實(shí)行。據(jù)ESCMID的報(bào)告，對(duì)于入院患者如何對(duì)MDR革蘭氏陰性菌進(jìn)行組織及積極的篩查，仍沒(méi)有一項(xiàng)國(guó)際指南。

4. 銅綠假單胞菌及其它新出現(xiàn)的MDR

對(duì)于嚴(yán)重、長(zhǎng)期粒細(xì)胞減少的患者，嚴(yán)重的銅綠假單胞菌感染與疾病惡化及死亡密切相關(guān)。因此指南推薦，對(duì)于粒細(xì)胞減少的高?；颊?，應(yīng)啟動(dòng)經(jīng)驗(yàn)型抗感染治療，并且其應(yīng)包括一種對(duì)銅綠假單胞菌有效的抗感染藥物。

對(duì)于血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者M(jìn)DR銅綠假單胞菌感染的流行病學(xué)及危險(xiǎn)因素的資料很少。

早期的研究數(shù)據(jù)表明，血液科病房銅綠假單胞菌暴發(fā)流行與注射器針頭及馬桶等水源部位相關(guān)。與MDR銅綠假單胞菌血流感染相關(guān)的獨(dú)立因素有急性髓系白血病、之前應(yīng)用阿米卡星或甲硝唑等。

意大利一項(xiàng)針對(duì)27例合并有MDR銅綠假單胞菌血流感染的血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者分析發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)尿管是死亡的一個(gè)危險(xiǎn)因素，留置導(dǎo)尿管患者的死亡率較非留置導(dǎo)尿管患者明顯增加（40.7% vs 9.1%）。

已有多個(gè)國(guó)家報(bào)道了MDR鮑曼不動(dòng)桿菌院內(nèi)暴發(fā)的事件，盡管不動(dòng)桿菌屬在ICU，尤其是創(chuàng)傷及燒傷病房已廣泛報(bào)道，但這種細(xì)菌在血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者中的研究數(shù)據(jù)仍較少。

血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者中出現(xiàn)MDR鮑曼不動(dòng)桿菌感染的報(bào)道，僅出現(xiàn)在印度、巴基斯坦、土耳其等少數(shù)國(guó)家，推薦應(yīng)用手衛(wèi)生教育、接觸隔離預(yù)防、對(duì)患者入院時(shí)進(jìn)行篩查、監(jiān)督清潔程序等措施，以減少這些流行區(qū)域MDR銅綠假單胞菌、MDR鮑曼不動(dòng)桿菌及部分嗜麥芽窄食單孢菌的傳播。

在流行區(qū)或暴發(fā)區(qū)外是否需對(duì)MDR革蘭氏陰性菌進(jìn)行常規(guī)篩查，是具有較大爭(zhēng)議的。此外，對(duì)于MDR鮑曼不動(dòng)桿菌，對(duì)患者單部位進(jìn)行取材時(shí)的敏感性較多部位取材明顯降低，這些部位包括鼻子、咽喉、腋窩、腹股溝、直腸、開(kāi)放性傷口及氣管吸出物等。

預(yù)防性應(yīng)用抗生素與MDR的出現(xiàn)

對(duì)于血液系統(tǒng)惡性腫瘤及實(shí)體瘤患者接受骨髓抑制性化療，應(yīng)用喹諾酮類抗生素進(jìn)行預(yù)防已成為一種標(biāo)準(zhǔn)的治療措施。

此外，隨機(jī)試驗(yàn)及薈萃分析發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用喹諾酮類抗生素預(yù)防治療能夠減少粒細(xì)胞減少期發(fā)熱事件的發(fā)生，同時(shí)減少腫瘤患者感染相關(guān)的死亡率。

對(duì)于血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者及其它感染的高危人群，抗感染預(yù)防對(duì)于提高患者的生存起到重要的作用。然而，過(guò)度應(yīng)用喹諾酮類抗生素進(jìn)行抗感染預(yù)防與細(xì)菌耐藥的發(fā)生具有明確的聯(lián)系。

據(jù)歐洲抗生素使用監(jiān)測(cè)計(jì)劃（ESAC）的數(shù)據(jù)顯示，在1997至2009年期間，許多歐洲國(guó)家門(mén)診患者喹諾酮類抗生素的應(yīng)用明顯增加。

歐洲疾控中心（CDC）的一項(xiàng)報(bào)告顯示，對(duì)于培養(yǎng)出的侵襲性大腸埃希菌，歐洲南部的分離菌對(duì)喹諾酮類抗生素的耐藥率較斯堪的納維亞半島明顯增加。

已有多個(gè)血液中心報(bào)道，對(duì)于大腸埃希菌及肺炎克雷伯桿菌，喹諾酮類抗生素的耐藥率可達(dá)35%-85%不等。

意大利一項(xiàng)大型的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，823例血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者中，有39.4%患者接受左氧氟沙星預(yù)防性抗感染治療，大腸埃希菌是最常見(jiàn)的分離菌（23.2%），其中86.8%的細(xì)菌對(duì)喹諾酮類藥物耐藥。

多因素分析發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用喹諾酮類藥物預(yù)防及粒細(xì)胞減少時(shí)間大于一周是喹諾酮類藥物耐藥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此接受喹諾酮類藥物預(yù)防的患者較未使用者，喹諾酮耐藥率及MRSA的出現(xiàn)率明顯增加。

廣泛的使用喹諾酮類藥物預(yù)防性抗感染治療，可能導(dǎo)致革蘭氏陰性菌的耐藥性增加，但也可使得患者避免菌血癥的發(fā)生。

一些血液中心因?yàn)猷Z酮類耐藥的大腸埃希菌的出現(xiàn)而停用喹諾酮類藥物預(yù)防性抗感染治療，但發(fā)現(xiàn)患者因革蘭氏陰性菌敗血癥導(dǎo)致的死亡率增加。

這也導(dǎo)致更多的研究迅速重新將喹諾酮類藥物應(yīng)用到血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者的預(yù)防當(dāng)中，其雖然增加了喹諾酮類耐藥的發(fā)生率，但同樣也減低了革蘭氏陰性菌敗血癥的發(fā)生率。

盡管存在這些令人擔(dān)憂的發(fā)現(xiàn)，但對(duì)于具有較低或較高感染風(fēng)險(xiǎn)的血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者，預(yù)防性使用喹諾酮類藥物仍是一個(gè)極具爭(zhēng)議的問(wèn)題。

對(duì)于部分患者，喹諾酮類藥物耐藥并不是導(dǎo)致血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者疾病進(jìn)展及死亡的直接原因。然而大部分指南均將喹諾酮類藥物預(yù)防限制在具有較高感染風(fēng)險(xiǎn)的血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者。

喹諾酮類藥物預(yù)防的閾值仍沒(méi)有明確的界定，在確定最佳的的預(yù)防及控制策略時(shí)需考慮到當(dāng)?shù)氐牧餍胁W(xué)。

為了減少喹諾酮類藥物的暴露及減少細(xì)菌耐藥性的發(fā)生，較為合理的是將抗生素預(yù)防限制在第一次化療的骨髓抑制期內(nèi)。

在目前MDR日益盛行的時(shí)期，是否仍需推薦常規(guī)的預(yù)防性抗感染治療以獲得生存優(yōu)勢(shì)，值得未來(lái)進(jìn)一步研究。

粒細(xì)胞減少期不明原因發(fā)熱（FUO）的經(jīng)驗(yàn)型抗感染治療

除預(yù)防性抗感染治療外，對(duì)于粒細(xì)胞減少的血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者，常應(yīng)用廣譜抗生素來(lái)治療FUO。

約75%的成年急性白血病或侵襲性淋巴瘤患者，在抗腫瘤治療后的粒細(xì)胞減少期出現(xiàn)發(fā)熱，F(xiàn)UO最常出現(xiàn)在強(qiáng)烈的化療后，如急性髓系白血病的誘導(dǎo)化療、侵襲性淋巴瘤的挽救治療、自體及異基因干細(xì)胞移植相關(guān)的大劑量化療。

總體來(lái)講，粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱最常出現(xiàn)在抗腫瘤治療的第一個(gè)治療周期。

對(duì)于這類患者，多個(gè)國(guó)際指南均推薦經(jīng)驗(yàn)型應(yīng)用廣譜抗生素，最初的抗生素治療選擇取決于患者發(fā)展為嚴(yán)重及致命性感染的危險(xiǎn)度、當(dāng)?shù)啬退幘牧餍胁W(xué)、患者出現(xiàn)耐藥菌感染的相關(guān)危險(xiǎn)因素及疾病的臨床過(guò)程。

腫瘤支持治療跨國(guó)協(xié)會(huì)（MASC）的積分系統(tǒng)預(yù)測(cè)，對(duì)于合并發(fā)熱的粒細(xì)胞減少患者，出現(xiàn)死亡等嚴(yán)重并發(fā)癥的危險(xiǎn)性小于10%。

因此需基于患者的癥狀及體征、腫瘤類型、治療方式及合并癥等，將患者分為感染高危及低危人群兩大類。

對(duì)于感染的高危人群，多個(gè)中心推薦單用抗假單胞菌類抗生素，如三代或四代頭孢、哌拉西林他唑巴坦或碳青霉素類抗生素。出現(xiàn)MDR感染的最重要的危險(xiǎn)因素為之前出現(xiàn)MDR定植或感染。

考慮到多個(gè)血液中心MDR的發(fā)生率日益增加，ECIL-4提倡對(duì)于感染的高?；颊?，應(yīng)用升階梯及降階梯的抗感染方案。

升階梯方案常用于臨床表現(xiàn)簡(jiǎn)單且之前無(wú)MDR定植的患者，但這類患者感染加重或分離出MDR時(shí)，需提高最初的抗感染治療強(qiáng)度，應(yīng)用頭孢菌素類或哌拉西林他唑巴坦。

降階梯方案常用于臨床表現(xiàn)復(fù)雜及之前伴有MDR定植的患者，這類患者需應(yīng)用抗假單胞菌類抗生素單藥治療，或能夠覆蓋可能存在的MDR的聯(lián)合抗感染方案。

對(duì)于血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的患者，當(dāng)血培養(yǎng)72-96小時(shí)后仍無(wú)細(xì)菌學(xué)證據(jù)時(shí)，即便患者仍處于粒細(xì)胞減少期，也需停用抗生素。碳青霉烯類類抗生素應(yīng)限制用于MDR感染的重癥患者，而非臨床表現(xiàn)單一的患者。

血液科及腫瘤科病房需要抗感染管理

一些研究者將抗感染管理定義為醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)做出持續(xù)的努力來(lái)優(yōu)化抗生素的使用，以改善患者的預(yù)后，確保經(jīng)濟(jì)合算的治療，并降低后遺癥的發(fā)生率。其包括選用適當(dāng)?shù)目股?、合適的劑量、療程及應(yīng)用方式。

抗感染管理方案應(yīng)由內(nèi)科醫(yī)生與臨床藥劑師、微生物學(xué)專家及感染控制人員共同監(jiān)督，以確保治療指南，抗生素限制政策等能夠基于最佳的證據(jù)及實(shí)踐，避免危及患者的生命。

多個(gè)機(jī)構(gòu)已成功制定了抗感染管理方案，尤其是針對(duì)ICU內(nèi)病人如何最佳的選用抗生素。此外，多個(gè)專家及專業(yè)協(xié)會(huì)已強(qiáng)制性要求執(zhí)行抗感染管理方案，尤其針對(duì)MDR高度流行的區(qū)域。部分國(guó)家已經(jīng)啟動(dòng)國(guó)家性及局部性的抗感染方案。

對(duì)于血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者，革蘭氏陰性MDR的發(fā)生率已明顯增加，對(duì)于對(duì)這些MDR如何進(jìn)行有針對(duì)性的治療變得越來(lái)越困難，并且常?；ㄙM(fèi)巨大。

由于許多血液科醫(yī)生對(duì)于感染性疾病的治療未進(jìn)行系統(tǒng)的培訓(xùn)，因此也需要多個(gè)學(xué)科的專家共同協(xié)作。

ECIL-4已經(jīng)強(qiáng)調(diào)了對(duì)于血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者，抗感染管理對(duì)控制MDR感染的重要性。

這個(gè)專業(yè)機(jī)構(gòu)突出了益于患者的三個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)：一旦病原菌發(fā)現(xiàn)以后，需應(yīng)用廣譜抗生素，并進(jìn)行降階梯治療；根據(jù)抗感染藥物的藥代動(dòng)力學(xué)及藥效動(dòng)力學(xué)，選擇最佳的治療劑量；需時(shí)刻謹(jǐn)慎應(yīng)用抗生素治療。

可能有更多的障礙限制著抗感染管理在血液科及腫瘤科病人中的實(shí)施?？垢腥竟芾矸桨感枰股叵拗普咭约爸鸺?jí)批準(zhǔn)程序，尤其是?？漆t(yī)師在選用昂貴的抗菌藥物時(shí)。

但在危及生命的情況下，如粒細(xì)胞減少期的FUO，等待限制性抗菌藥物的批準(zhǔn)是不可取的，因?yàn)槠淇赡軐⒒颊咧糜趪?yán)重或危及生命的感染的風(fēng)險(xiǎn)當(dāng)中。對(duì)于粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱的患者，必須在床旁達(dá)成多學(xué)科一致的方案并做出具體的治療流程。

對(duì)于血液系統(tǒng)腫瘤患者，感染性疾病協(xié)作組已經(jīng)成立并囊括血液病及腫瘤學(xué)專家、感染性疾病專家及微生物學(xué)專家，其已經(jīng)制定了腫瘤患者感染診斷與治療的建議。

該專家組突出了有益于患者的多個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)，分別為：一旦發(fā)現(xiàn)病原菌后，應(yīng)降階梯性應(yīng)用廣譜抗菌藥物；改善抗感染藥物的使用；減少常見(jiàn)病原體的耐藥；改善患者的預(yù)后；減少醫(yī)療開(kāi)支。血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者感染治療的復(fù)雜性也意味著需強(qiáng)烈推薦執(zhí)行抗感染管理方案。

食物在感染控制及預(yù)防中的作用

感染控制及預(yù)防中一項(xiàng)重要的問(wèn)題是住院或在家的免疫抑制患者食用了被污染了的食物。多種食物，尤其是在生肉及香腸制品，牛奶及奶酪制品中，發(fā)現(xiàn)源自動(dòng)物體內(nèi)，對(duì)抗生素耐藥的腸球菌屬及葡萄球菌屬細(xì)菌。

法國(guó)一項(xiàng)研究顯示，29%的消毒后牛奶及60%的由生牛奶制成的奶酪制品發(fā)現(xiàn)抗生素耐藥的腸球菌屬細(xì)菌，其中糞腸球菌是最主要的細(xì)菌類型。

免疫受損患者不應(yīng)食用這些所謂的健康食物，因?yàn)槠浯嬖跀z入可傳播性、感染性病原體的風(fēng)險(xiǎn)。來(lái)著中國(guó)的一項(xiàng)研究顯示，為住院患者及工作人員提供食物的院內(nèi)食堂工作者是耐藥菌的儲(chǔ)藏庫(kù)。

新鮮蔬菜可能是常規(guī)健康飲食的一個(gè)組成部分，但是其可將化療誘導(dǎo)的粒細(xì)胞減少患者置于嚴(yán)重的感染風(fēng)險(xiǎn)中。

旅行醫(yī)學(xué)的一句話可能適用于這些處于化療期、具有高感染風(fēng)險(xiǎn)后血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者，即“如果你不能烹煮或削皮，請(qǐng)不要吃它”

目前指南推薦干細(xì)胞移植患者食用的食物均需要加熱，避免食用生的水果及蔬菜，飲食滅菌水。

然而這種所謂的“粒細(xì)胞減少飲食”是否能真的獲益仍有疑問(wèn)，一項(xiàng)針對(duì)自體干細(xì)胞移植患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，給予“粒細(xì)胞減少飲食”的患者在粒細(xì)胞減少糾正后具有更高的微生物學(xué)感染率，并且與給予普通住院飲食的患者相比，其Ⅱ-Ⅳ級(jí)急性胃腸道移植物抗宿主病的發(fā)生率更高。

尤其值得擔(dān)憂的是，給予“粒細(xì)胞減少飲食”的患者艱難梭菌相關(guān)的疾病及VRE敗血癥的發(fā)生率更高。

多重耐藥的大腸埃希菌在家禽及家畜中廣泛流行，并且其可能成為食物中的重要傳染源。由于“粒細(xì)胞減少飲食”備受爭(zhēng)議，安全的處理食物逐漸成為重要的研究話題。

如何控制腫瘤病人的MDR感染

一項(xiàng)針對(duì)具有高的感染風(fēng)險(xiǎn)的急性白血病及干細(xì)胞移植患者進(jìn)行薈萃分析發(fā)現(xiàn)，當(dāng)采用保護(hù)性隔離措施后，患者全因死亡率顯著下降，這些措施包括控制空氣質(zhì)量，屏障隔離及預(yù)防性應(yīng)用抗生素。

戰(zhàn)略性控制MDR感染需要強(qiáng)調(diào)四方面的干預(yù)措施，包括：人群之間需應(yīng)用手衛(wèi)生措施來(lái)預(yù)防耐藥菌株的傳播；對(duì)患者是否攜帶MDR進(jìn)行篩查；盡可能的對(duì)感染患者進(jìn)行隔離及去除定植菌；仔細(xì)的保持環(huán)境清潔。

抗感染治療時(shí)需謹(jǐn)慎使用目前可用的抗生素，包括選用合適的劑量、用藥間隔時(shí)間及療程等，以減少多重耐藥菌感染的發(fā)生率。同樣需要研究開(kāi)發(fā)具有新的作用機(jī)制的抗生素。

MDR的治療選擇受到很大程度的限制，迫使臨床醫(yī)生使用一些毒性作用較強(qiáng)的老的抗生素，因?yàn)樾碌目垢腥舅幬锊惶赡芏唐趦?nèi)推向市場(chǎng)。

由于缺乏新的作用機(jī)制的藥物及針對(duì)MDR具有相關(guān)臨床療效的新藥，其已在科學(xué)團(tuán)體中引起了嚴(yán)重的焦慮，并激發(fā)了如何研發(fā)新藥的討論。與此同時(shí)，臨床醫(yī)生需要面對(duì)日益增多的MDR及泛耐藥的病原菌。

人類醫(yī)學(xué)治療中抗生素應(yīng)用，尤其是抗生素濫用，是導(dǎo)致抗生素耐藥的主要原因。適當(dāng)?shù)呐R時(shí)性應(yīng)用限制性的廣譜抗生素及在預(yù)防性抗感染治療中謹(jǐn)慎應(yīng)用抗生素是減少抗生素耐藥的重要方法。

正確的識(shí)別血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者何時(shí)具有較高的風(fēng)險(xiǎn)發(fā)展為嚴(yán)重細(xì)菌感染及MDR感染，可能有助于減少?gòu)V譜抗生素的應(yīng)用。最為簡(jiǎn)便及快速有效的方式是，對(duì)于目標(biāo)患者履行當(dāng)?shù)氐母腥究刂品桨敢约胺e極的衛(wèi)生措施。

美國(guó)傳染病學(xué)會(huì)（IDSA）臨床實(shí)踐指南對(duì)于伴有粒細(xì)胞減少的腫瘤患者抗生素的使用，推薦多項(xiàng)用于感染控制的預(yù)警措施，這些措施包括：遵守嚴(yán)格的手衛(wèi)生措施；不要將植物、干燥或新鮮的花朵放在患者的房間內(nèi)；應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)的屏障預(yù)警，將感染的患者隔離開(kāi)來(lái)；將干細(xì)胞移植等感染高危人群安置在單間內(nèi)。對(duì)于在門(mén)診環(huán)境中是否需要充分的執(zhí)行這些預(yù)防措施，目前仍不清楚。

研究顯示，當(dāng)對(duì)ICU內(nèi)的病人及干細(xì)胞移植患者應(yīng)用殺菌劑對(duì)患者全身進(jìn)行清洗，其對(duì)減少院內(nèi)感染的發(fā)生率具有驚人的治療效果。

美國(guó)一項(xiàng)針對(duì)9個(gè)ICU病房及1個(gè)骨髓移植機(jī)構(gòu)進(jìn)行的隨機(jī)試驗(yàn)顯示，每天應(yīng)用含氯已定的毛巾進(jìn)行擦洗時(shí)，可以減少M(fèi)DR的感染率及醫(yī)院獲得性細(xì)菌的血流感染。

然而，澳大利亞的一項(xiàng)研究顯示，含氯已定的毛巾對(duì)于減低血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者VRE的定植率效果較差，并且出現(xiàn)VRE感染的發(fā)生率并未顯著性下降。

隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，使用篩查及殺滅措施對(duì)于篩查及隔離MRSA感染患者是有效的。

一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)用于比較這種標(biāo)準(zhǔn)的策略（篩查及隔離）與靶向去MRSA定植菌、廣泛去MRSA定植菌措施進(jìn)行比較，研究發(fā)現(xiàn)，廣泛去MRSA定植菌能夠顯著性減低MRSA血流感染的發(fā)生率，并且其是最有效的措施。

另有研究發(fā)現(xiàn)，每日應(yīng)用葡萄糖酸氯己定進(jìn)行浸泡可以減少長(zhǎng)期、重癥的住院患者皮膚KPC的攜帶，在所有減少M(fèi)DR感染的措施中，應(yīng)用含氯已定的毛巾進(jìn)行廣泛的去定植菌治療，至少對(duì)于干細(xì)胞移植患者，似乎是最有效的方法。

這項(xiàng)操作很容易在血液科病房中應(yīng)用，但并非所有患者均能耐受每天擦洗，并且對(duì)于處理的患者，我們還需要密切監(jiān)測(cè)長(zhǎng)期的副作用。

此外，我們需要加強(qiáng)對(duì)血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者院內(nèi)獲得性感染（HAI）及MDR感染的監(jiān)督。

HAI的監(jiān)督包括：對(duì)于單個(gè)機(jī)構(gòu)中感染的高?；颊叩募膊∵^(guò)程及微生物學(xué)依據(jù)存在大的疑問(wèn)；識(shí)別感染控制中存在的問(wèn)題；以及啟動(dòng)適當(dāng)?shù)母腥究刂拼胧┑取?/span>